Ezequiel Ruiz- Mateos1 & Eva Poveda2
1 Institute of Biomedicine of Seville (IBIS), Virgen de Rocío University Hospital, CSIC, University of Seville, Clinical Unit of Infectious Diseases, Microbiology and Parasitology, Seville, Spain.
2 Group of Virology and Pathogenesis, Galicia Sur Health Research Institute (IIS Galicia Sur)-Complexo Hospitalario Universitario de Vigo, Vigo, SERGAS-UVigo, Spain.
Existe un grupo extraordinario (<1%) de personas que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana - VIH (PLWH) que son capaces de controlar el virus, es decir, el virus no puede detectarse en su sangre y esto, sin necesidad de tomar el tratamiento antirretroviral (ART), son las denominadas “controladoras de élite del VIH” (EC). Desde su descubrimiento, han despertado gran interés, ya que el conocimiento de los mecanismos que han llegado a lograr que estas personas mantengan el virus a raya, puede ser aplicable al resto de personas que no son capaces de controlar el virus de manera natural y lo tienen que hacer recibiendo un tratamiento específico y de forma crónica.
Gracias al estudio de grandes cohortes (grupos) de estos individuos, hoy en día se sabe que los EC son un grupo heterogéneo, de manera que, aproximadamente, el 25% de estas personas pueden perder el control del virus de manera que puede volver a ser detectado en sangre y el 40% sufren una pérdida significativa de células específicas de nuestro sistema inmunitario que son la diana del virus, los linfocitos T CD4+ (León et al., AIDS 2016). De esta manera, los EC se han podido clasificar en dos grupos: las “controladoras transitorias” (TC), aquellas que llega un punto en el que pierden el control de la carga viral, y en “controladoras persistentes” (PC), aquellas que mantienen el control de la carga viral indefinidamente a lo largo del tiempo (Pernas et al., J Virol 2018, y Chereau et al., PLoS One 2017). Es esencial poder diferenciar a estos dos grupos de personas para predecir la pérdida de control en los TC a través de la búsqueda de biomarcadores que los diferencien de los PC. Si somos capaces de diferenciarlos, por un lado, podremos diseñar terapias para que los TC no pierdan el control de la carga viral y por otro lado, tendremos un grupo de personas en el que podremos investigar más en profundidad los mecanismos por los que mantienen el control del virus persistente, lo que se podría decir, que es lo más parecido a la cura de la infección. ¿Pero están realmente estas personas curadas?
En los últimos años, se han encontrado distintos marcadores que pueden diferenciar estos dos grupos de personas, de manera que, los PC tienen altos niveles de respuesta de células T que reconocen y atacan específicamente al VIH (Pernas et al., J Virol 2018) en comparación con los TC. Además, los PC presentan también un perfil proteómico peculiar asociado con niveles más bajos de inflamación en comparación con los TC (Rodríguez-Gallego et al., J Infect Dis 2019, Poveda et al. J Infect Dis 2023). Adicionalmente, los perfiles metabolómicos y lipidómicos son claramente diferentes entre estos dos grupos (Tarancón-Díaz et al., EBioMedicine 2019). Sin embargo, un hallazgo que llamó claramente la atención fue que en la mitad de los PC no se podía detectar el VIH en células y aquellos virus que podían ser detectados dentro de una misma persona eran muy similares, es decir, tenían muy baja diversidad y variabilidad viral (Pernas et al., J Virol 2018, Canouï et al., Open Forum Infect Dis 2017).
Estudiando en profundidad las características de los virus que permanecen latentes a nivel celular y sin propagarse, lo que denominamos “el reservorio viral”, de tres personas con este perfil por técnicas ultrasensibles, se pudo ver que los niveles de virus eran extremadamente bajos y que no se podía producir virus infectivo tras estimular de manera muy fuerte sus células (Casado et al. Sci Rep 2020). Al mismo tiempo, se desarrollaron nuevas tecnologías para medir el virus que se encontraba dentro de las células. Estas técnicas no solo dan información de manera ultrasensible de la cantidad de virus, sino que nos permitían saber la cantidad de virus que está completo o intacto, y que por tanto podrían dar lugar a una nueva generación de virus con capacidad para infectar, frente a aquellas células que albergaban trozos de virus, no completos y que, por tanto, no podrían dar lugar a virus infectivos. Además, podíamos conocer los sitios del genoma de la célula donde estas especies virales se encuentran integradas o insertadas, de manera que, si un virus está intacto o completo y se encuentra integrado en una zona del genoma celular, donde por su estructura no puede acceder a la maquinaria celular lo que llamamos “desiertos génicos” estos virus nunca van a poder copiar su material genético y por tanto dar lugar a nuevos virus. Estas nuevas técnicas han revelado que los EC, tienen un reservorio muy pequeño de virus completos y que además existe un subgrupo de estas personas cuyos virus completos están integrados en zonas de desiertos génicos, a diferencia de las personas que únicamente controlan el virus si reciben tratamiento (Jiang et al Nature 2020).
Posteriormente, hemos podido realizar estas determinaciones ultrasensibles en los dos tipos de controladoras, las TC y las PC. Y hemos comprobado, que las TC pese a tener poca cantidad de virus completos comparados con las personas en tratamiento, tienen los virus completos integrados en una zona accesible a la maquinaria celular para copiar y producir nuevos virus, y que, por tanto, eventualmente, podrían generar nuevos virus y ser detectados en sangre. Sin embargo, las PC además de tener menor número de virus completos, eran muy similares entre sí e integrados en desiertos génicos (Gasca-Capote et al. CROI 2023).
¿Qué significado tienen todos estos hallazgos? Que, por un lado, hay personas PC que no tienen virus completos, como se ha demostrado en un caso de una persona argentina, la “paciente Esperanza”, donde después de analizar una gran cantidad de sus células en sangre y en tejido, no se ha conseguido encontrar ningún virus completo (Turk et al. Ann Intern Med 2022), o bien que las personas PC que tienen algún virus completo, éstos, al estar integrados en los desiertos génicos, nunca se va a poder replicar.
Estos hallazgos tan fascinantes, indican fuertemente, que algunas PC podrían estar virtualmente curados del VIH, ya que o no encontramos virus completos o el que encontramos, a muy bajo nivel, nunca va a replicar. Esta información abre la puerta a que podamos investigar en mayor detalle los mecanismos que han hecho arrinconar al virus en este callejón sin salida en las personas PC, con objeto de encontrar dianas sobre las que desarrollar inmunoterapias para conseguir que la inmensa mayoría de las personas que viven con el VIH consigan controlar el virus al nivel que lo han conseguido las PC y, por tanto, curar esta infección.