Meritxell Genescà1 & María J. Buzón1
1 Infectious Diseases Department, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Vall d’Hebron
Hospital Universitari, Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, Passeig Vall d’Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain.
A pesar de los avances en la terapia antirretroviral (TAR), la persistencia de múltiples reservorios virales dentro de diferentes tejidos sigue siendo una barrera significativa para lograr una cura del VIH. Estos reservorios, establecidos de forma temprana durante la infección, comprenden diversos subtipos de células que residen en diferentes ambientes dentro de los tejidos. Comprender la naturaleza de estos reservorios y desarrollar estrategias dirigidas para eliminarlos es crítico para avanzar en la investigación sobre la cura del VIH. Hallazgos recientes sobre el establecimiento, el mantenimiento y la eliminación de estos reservorios revelan nuevos desafíos y oportunidades para avanzar en el campo de la cura del VIH.
En los últimos años, varios estudios han revelado diversas poblaciones celulares dentro de múltiples compartimentos de tejidos que podrían dar lugar a un rebote viral (es decir, que el virus vuelva a replicar y a ser detectable) si se interrumpe el tratamiento (De Scheerder, Vrancken et al. 2019, Chaillon, Gianella et al. 2020, Sun, Rassadkina et al. 2023). Estas células y compartimentos forman el reservorio del VIH, que incluye desde macrófagos especializados del cerebro hasta múltiples subtipos de linfocitos CD4+ que albergan diferentes estados de persistencia del VIH (Astorga-Gamaza and Buzon 2021, Pieren, Benitez-Martinez et al. 2023). Recientemente, la oportunidad de estudiar los reservorios del VIH durante las primeras etapas Fiebig de la infección (primeros días desde que ocurre la infección) (Gantner, Buranapraditkun et al. 2023) ha revelado que la infección productiva se establece rápidamente en un grupo de células T CD4+ fenotípica y clonotípicamente distintas (es decir, con diferentes especificidades para antígenos), y que, ya en ese momento, se establecen células latentes infectadas (Gantner, Buranapraditkun et al. 2023). El hecho de que las células T CD4+ jueguen un papel fundamental en la coordinación de la respuesta inmunitaria contra infecciones en general, incluido el VIH, junto con ser su principal diana, contribuye a la rápida diseminación de las células infectadas a varios compartimentos anatómicos. Además, células mieloides situadas en las mucosas de la zona de transmisión pueden favorecer la infección y su diseminación (Perez-Zsolt, Cantero-Perez et al. 2019), así como contribuir a la persistencia viral a largo plazo (Ganor, Real et al. 2019). En conjunto, estos estudios subrayan el reducido margen temporal para evitar el establecimiento y la persistencia del VIH. Aun así, iniciar el tratamiento antirretroviral temprano acelera la disminución de los reservorios del VIH y conduce a niveles de VIH residuales (Buzon, Martin-Gayo et al. 2014).
¿Pero cómo se mantienen estos reservorios bajo tratamiento con TAR? Varios mecanismos parecen contribuir a la perpetuación del reservorio en compartimentos tisulares, siendo la expansión clonal uno de los principales. Por un lado, aquellas células T CD4+ que eran específicas para múltiples antígenos (incluidos patógenos conocidos como la gripe o incluso el VIH) pueden proliferar en respuesta a su antígeno y redistribuirse (Simonetti, Zhang et al. 2021), tal y como se ha reportado recientemente (Lisco, Lange et al. 2023). Por otro lado, la proliferación homeostática y la infección de células T CD4+ de larga vida también puede contribuir en gran medida a la persistencia viral (Chomont, El-Far et al. 2009, Bosque, Famiglietti et al. 2011, Buzon, Sun et al. 2014). En este sentido, algunos tipos celulares de larga vida que residen en los tejidos, como las células T CD4+ de memoria residente (TRM), serán especialmente relevantes, ya que responderán a ambos mecanismos. De hecho, en nuestro laboratorio hemos demostrado que las CD4+TRM no solo son altamente susceptibles a la infección por VIH, sino también una fuente importante de persistencia viral (Cantero-Perez, Grau-Exposito et al. 2019).
Otros descubrimientos recientes sobre los factores que contribuyen a la persistencia viral son la resistencia intrínseca del reservorio del VIH a la muerte mediada por el sistema inmunitario. Datos emergentes indican que las células que albergan el reservorio pueden poseer una resistencia intrínseca a la muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos (CTL). Por ejemplo, la sobreexpresión del factor pro-supervivencia Bcl-2 se convierte en un rasgo distintivo entre las células T CD4+ que logran sobrevivir a la muerte celular inducida por CTL (Huang, Ren et al. 2018). Además, hemos identificado recientemente la presencia de células del reservorio capaces de eludir una parte de la respuesta inmunitaria mediada por las células Natural Killer (las llamadas “NK”, otro tipo de células del sistema inmune que son la primera línea de defensa frente a patógenos como el VIH) (Astorga-Gamaza, Grau-Exposito et al. 2022). Asimismo, tanto estas NK como las CTL sufren “agotamiento inmunitario”, es decir, su función se ve deteriorada a causa de la infección crónica, hecho que también contribuye a la persistencia a largo plazo. En consecuencia, terapias dirigidas hacia estos receptores de agotamiento representan oportunidades para fomentar la muerte de las células del reservorio viral (Fromentin, DaFonseca et al. 2019, Astorga-Gamaza, Perea et al. 2023, Blanch-Lombarte, Ouchi et al. 2023). Por último, aunque las células T CD8+ pueden ejercer presión sobre el virus y controlar la replicación viral, también pueden contribuir inadvertidamente a la persistencia del VIH al regular negativamente la expresión del VIH y, en última instancia, promover la latencia (Mutascio, Mota et al. 2023).
Por lo tanto, considerando la complejidad del reservorio del VIH en términos de la heterogeneidad de los compartimentos anatómicos, las subpoblaciones de células y los estados de persistencia viral involucrados, ¿cómo podemos eliminarlos? La eliminación de la persistencia del VIH en estos compartimentos tisulares probablemente requerirá de estrategias combinadas que consideren los diferentes compartimentos tisulares, como se destacó recientemente (Pieren, Benitez-Martinez et al. 2023). Las intervenciones tempranas, en el momento del inicio del TAR, que impacten los reservorios iniciales establecidos durante la infección aguda son prometedoras (Gunst, Pahus et al. 2022). Estas estrategias pueden centrarse en impactar la inmunidad innata o la inflamación (Board, Moskovljevic et al. 2022), de manera que se alcancen reactivar el virus latente de forma eficiente en múltiples tejidos. Además, se están realizando grandes esfuerzos para desarrollar vacunas terapéuticas que estimulen la respuesta inmune contra el VIH (Bailon, Llano et al. 2022), de manera que se pueda controlar o incluso eliminar el virus del cuerpo de los pacientes vacunados. Estrategias más innovadoras se basan en tecnologías de edición genética como CRISPR-Cas9, que podrían eliminar el ADN del VIH de las células infectadas o hacerlas resistentes a la replicación viral. Aunque persisten desafíos, estos enfoques innovadores ofrecen esperanza para un futuro donde el VIH pueda ser eliminado efectivamente de las personas que viven con VIH.