Mayte Coiras
Unidad de Patogenia Inmune y Reservorio Viral, Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
El tratamiento antirretroviral (TAR) ha representado un avance muy importante para las personas con VIH (PCV) ya que ha transformado una enfermedad potencialmente mortal en una situación crónica. El TAR consiste en una combinación de medicamentos que se dirigen contra objetivos específicos del ciclo de vida del VIH, impidiendo así la replicación viral y la producción de nuevas partículas virales que puedan diseminar la infección a través del organismo. Por lo tanto, se recomienda iniciar el TAR lo antes posible después del diagnóstico porque permite a las personas con VIH vivir más tiempo y de forma más saludable, y reduce el riesgo de transmisión del VIH a otras personas.
Sin embargo, aunque el TAR puede prevenir la infección de nuevas células diana, no puede eliminar las células que ya han sido infectadas antes de empezar a tomarlo. Estas células pertenecen a nuestro sistema inmune y forman parte de un subconjunto específico de células de memoria que tienen larga vida ya que guardan recuerdo de infecciones pasadas. Una vez que el VIH infecta estas células, es posible que no mueran debido a la infección, pero pasan a un estado latente y de reposo por lo que no pueden ser detectadas por otras células del sistema inmune que las destruirían. En estas células, que forman el reservorio del VIH, el virus permanece oculto en forma de un provirus que se integra en los cromosomas celulares y no se ve afectado ni por el sistema inmune ni por el TAR. El reservorio viral se forma muy rápidamente después de la infección y hoy en día la única forma de prevenir su formación es la Profilaxis Pre-Exposición (PrEP) en personas no infectadas, que puede reducir el riesgo de infección por VIH por contacto sexual en aproximadamente un 99%, aunque no es tan eficaz para reducir el riesgo por la inyección de drogas (estimado en un 74%). La PrEP es realmente el TAR que toman personas no infectadas por el VIH para prevenir la infección, pero es importante tener en cuenta que la PrEP no protege contra otras infecciones como el virus del herpes, la gonorrea, la sífilis o la clamidia, que también se transmiten por vía sexual.
En consecuencia, el reservorio viral es el principal obstáculo para que las PCV se curen a pesar de tomar el TAR. Se ha determinado que serían necesarios más de 70 años de TAR para curar la infección por VIH. Por lo tanto, las PCV deben tomar el TAR de por vida. Este cálculo se realizó asumiendo que todas las células que forman parte del reservorio viral contienen provirus transcripcionalmente silentes, lo que significa que no pueden reactivarse para producir nuevas partículas virales a menos que la célula se active nuevamente. Sin embargo, recientemente se ha determinado que una parte importante del reservorio es, de hecho, transcripcionalmente activo incluso en presencia del TAR, por lo que las células producen continuamente proteínas virales y pequeñas cantidades de virus que son indetectables con las técnicas de diagnóstico actuales. Esto permitiría al sistema inmunológico detectar y eliminar solo aquellas células del reservorio viral que contienen estos provirus activos y competentes, lo que daría como resultado un mecanismo de selección inducido por el sistema inmunitario y mantenido por el TAR que evitaría la infección de nuevas células diana y enriquecería el reservorio en células con provirus inactivos. Este escenario es el descrito para las PCV denominadas Controladoras de Élite (CE), dado que su sistema inmune puede controlar naturalmente la replicación viral y, por lo tanto, no necesitan tomar el TAR para evitar la diseminación y la transmisión del virus. En las CE, el provirus parece estar en un estado de latencia profunda, lo que significa que la mayoría o incluso todas las células que forman parte del reservorio viral son transcripcionalmente silentes y el provirus no puede reactivarse incluso aunque esté intacto o sea competente. Aunque las CE representan menos del 1% de las PCV, son muy importantes para comprender el funcionamiento del reservorio viral y diseñar nuevas estrategias que puedan permitir que todas las PCV alcancen este estado de latencia profunda en ausencia del TAR.
El inicio del TAR se produjo en 1996, lo que significa que ahora hay PCV que han estado recibiendo TAR durante más de 20 años. Se han realizado varios estudios en estos individuos para intentar determinar si un TAR tan prolongado ha modificado significativamente la composición del reservorio, reduciendo el número de células con provirus transcripcionalmente activos. Debido a que las células que contienen provirus intactos situados en regiones transcripcionalmente activas pueden ser detectables por el sistema inmunitario, o ser más susceptibles a morir durante la replicación viral, teóricamente el reservorio viral se enriquece progresivamente en células con provirus defectuosos o con provirus intactos situados en regiones silentes de los cromosomas celulares donde es poco probable que se reactiven.
El efecto del TAR sobre el reservorio viral es evidente ya que la reactivación de los provirus en PCV con infección crónica y TAR a largo plazo parece proceder de clones celulares específicos con provirus transcripcionalmente activos. Esto significa que la presión ejercida por el sistema inmunitario y el TAR cambia continuamente la composición del reservorio y selecciona estos clones específicos que mantienen la persistencia viral. Pero ¿cuánto tiempo es necesario tomar el TAR para inducir este cambio? Y lo más importante, ¿esta evolución podría en algún momento eliminar el reservorio viral?
La selección de células del reservorio viral con provirus defectivos parece ocurrir al menos después de 20 años de TAR. Entonces, ¿es posible que las PCV que reciben TAR durante tanto tiempo se parezcan ahora a las CE? Esta pregunta es difícil de responder debido a que las PCV son muy diferentes entre sí por la gran cantidad de factores que pueden influir en la integridad del reservorio viral. En estudios recientes, algunas PCV han alcanzado un escenario favorable en el que el reservorio viral ha sido modificado por el TAR y los provirus intactos ahora son indetectables. ¿Significa esto que estas personas pueden suspender el TAR y esperar a ver si no se produce un rebote viral?
Probablemente no, porque la mayoría de los estudios que han evaluado el tamaño y la composición del reservorio viral se han realizado en sangre, que es un líquido muy accesible de nuestro organismo y que contiene cantidades importantes de células del reservorio viral. Pero el reservorio en los tejidos es mucho mayor que en la sangre, como en los ganglios linfáticos, el tejido linfoide asociado al intestino, el bazo e incluso en el sistema nervioso central, que puede ser inaccesible para el TAR. Por lo tanto, se necesitan más estudios para determinar el tiempo que necesitaría el TAR para modificar significativamente el reservorio viral, no solo en sangre sino también en tejidos, y lograr un estado de latencia profunda similar al de las CE. Estos estudios deben realizarse individualmente ya que cada persona con VIH es diferente.